2008年1月,Twins于2007年度“十大劲歌金曲颁奖典礼”中首次夺得“亚太区最受欢迎香港女歌星”后,受拍档钟欣潼“艳照门”事件影响,蔡卓妍开始作独立发展,但对其人气及工作量并无负面影响,除继续出演电影、拍摄广告外;8月,为“愿望成真基金”筹款,推出首张单曲唱片《Make A Wish》。9月29日,与新加坡歌手林俊杰合唱歌曲《小酒窝》,并凭此曲获得多项奖项,其中包括于“第三十一届十大中文金曲颁奖音乐会”中夺得“全国最佳中文歌曲奖”。
2009年,蔡卓妍正式以个人身份发展歌唱事业;2月,首支歌曲《二缺一》派台,得到各台及乐迷支持;4月,推出首张个人专辑《二缺一》,获颁发白金唱片;10月,推出EP《Another Me》,主打歌有《生还者》及创作歌曲《放得低》等,同样获白金唱片销量;12月,于澳门举行的“蔡卓妍、光良Make A Wish童话音乐会”,是个人发展后首个售票演唱会。
2010年3月,Twins宣告复出。4月16日,Twins时隔四年再度踏上红馆舞台,拉开了她们《人人弹起》主题世界巡回演唱会的序幕;6月15日,蔡卓妍推出了她的首张国语专辑《AS A SA》;同年10月,推出广东EP《Beauty Remains》,其中多首曲目于当年各台榜单中获奖。12月,在”新城劲爆颁奖礼2010“中获得新城全国乐迷投选劲爆组合大奖。
2012年3月,Twins经历四年沉淀再次推出粤语专辑《2 be free》,以“自由”为主题;7月24日,蔡卓妍推出了粤语专辑《Montage》,其中首发派台歌曲《明明》获得TVB劲歌金曲榜单冠军。2015年底至2016年初,与钟欣潼在红馆举行《#TWINS#LOL#LIVE IN HK》跨年演唱会。